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A Londres, en 1894, Sherlock Holmes est menacé de mort par un homme de main de son ennemi juré, Moriarty. Le Docteur Watson et Holmes décident de tendre une embuscade à l'assassin, en se postant dans une maison vide face au 221b Baker Streets, résidence de Holmes. À la fenêtre du célèbre logis, un buste en cire trompera un éventuel assaillant. Mais cette nuit leur réservera bien des surprises.

Un jeune homme se souviendra longtemps de sa nuit du 13 décembre 1894. Ce soir-là, affamé, pauvre et sortant de prison, personne ne veut l'employer et il erre de ville en village. Il se résout à commettre un cambriolage dans une vaste bâtisse, cossue et isolée. Ce jeune homme désespéré pense trouver de quoi survivre quelques temps. Mais tout ne se passe pas comme prévu.

En 1890, un égyptologue, venu au musée du Louvre pour y étudier certains papyrus, remarque un gardien qui lui semble égyptien. Puis il le découvre, la nuit, délivrant une momie et cherchant une bague. Cet homme étrange lui révèle que, il y a trois mille ans, alors qu'il était prêtre, il a pris un élixir de longue vie et que c'est pour échapper à cette malédiction qu'il recherche cet anneau qui contient un contre-élixir.

Reginald Musgrave, héritier d'une vieille famille de la noblesse britannique, surprend son maître d'hôtel, Brunton, examinant le "rituel des Musgrave", un ensemble de questions et de réponses qui permet de déterminer un endroit secret du domaine. La disparition de Brunton, l'hystérie de la femme de chambre qui disparaît aussi, amènent Lord Musgrave à consulter Sherlock Holmes.

La légende court dans le Devonshire (Sud-Ouest de l'Angleterre) qu'un énorme chien crachant du feu de sa gueule béante serait à l'origine de la mort de Sir Charles Baskerville. Un de ses ancêtres, Sir Hugo Baskerville, trouva la mort mystérieusement après avoir commis d'immondes atrocités envers une jeune paysanne.

Neil Gibson, dont la gouvernante est accusée du meurtre de sa femme, demande à Sherlock Holmes de prouver son innocence. Sherlock Holmes, aidé du fidèle docteur Watson, arrivera-t-il à innocenter la pauvre femme, et surtout à trouver le vrai coupable de ce sordide assassinat ?

Percy Phelps, un ancien camarade du Dr Watson, est maintenant un haut fonctionnaire du "Foreign Office"', le ministère des affaires étrangères anglais, et il demande l'aide de Sherlock Holmes. On lui a subtilisé un très important document diplomatique, un traité naval dont il faisait la copie. Les enjeux sont énormes : si ce traité secret, diplomatique et militaire, tombe dans les mains de puissances étrangères, la sécurité du royaume britannique est compromise.

Directeur de la prestigieuse école du Prieuré, à Mackleton dans le Nord de l'Angleterre, le Dr Huxtable demande l'aide de Sherlock Holmes car le jeune Arthur Saltire, fils unique du duc de Holdernesse, qui était confié à sa garde, a disparu en même temps que son professeur d'allemand. Sur place, Holmes, flanqué de Watson, parcourt la lande désolée qui s'étend derrière l'école jusqu'à Holdernesse Hall. Des pistes les conduisent au cadavre du malheureux professeur.

Miss Alice Turner demande l'aide de Sherlock Holmes pour qu'il vienne disculper son fiancé que tout semble accuser du meurtre de son propre père. On l'a vu se disputer avec lui, mais il clame son innocence. L'enquête minutieuse de Sherlock Holmes permet de définir les caractéristiques de l'assassin. Le moins que l'on puisse dire est que les résultats de l'enquête de Holmes vont surprendre tout ce petit monde.

Sherlock Holmes reçoit un message l'avertissant de l'assassinat d'un certain Douglas de Birlstone Manor House. L'inspecteur Mac Donald de Scotland Yard vient lui annoncer cette même nouvelle. Ils partent donc sur place.

Un mystérieux souverain d'un royaume d'Europe vient demander l'aide de Sherlock Holmes, le plus célèbre des détectives, pour une affaire bien délicate : la belle Irène Adler, qui a été la maîtresse du monarque, détient une photo compromettante qu'il faut absolument récupérer. La stabilité d'un royaume en dépend.

Grant Munro demande conseil à Holmes à propos du comportement étrange de sa femme : elle lui a récemment demandé une forte somme d'argent et refuse de lui donner la moindre explication au sujet de ses aller-et-retour au cottage voisin.

Invité chez un ami, Victor Trevor, Holmes est témoin d'une dispute entre un vieux marin appelé Hudson qui s'en alla en proférant des menaces, et le père de son ami, le juge Trevor. Peu de temps après, celui-ci reçoit un mystérieux message dont la lecture le fit mourir et dont Sherlock Holmes essaye de résoudre cette étrange énigme.

Mr Melas est engagé par Harold Latimer pour servir d'interprète entre Paul Kratides, un grec retenu contre sa volonté, et ses ravisseurs qui espèrent lui faire signer un papier permettant le transfert de la fortune de sa sœur dont il est le curateur.

L'inspecteur Lestrade demande à contrecœur un soutien à Sherlock Holmes pour résoudre une affaire où l'on retrouve brisés des bustes en plâtre de Napoléon.

Un banquier, monsieur Alexander Holder, prête une très grosse somme d'argent à un client de la noblesse, et reçoit un diadème comme garantie. Pour plus de sécurité, il l'emporte à son domicile. Pendant la nuit, il se réveille et aperçoit son fils Arthur, le diadème à la main. La nièce de Holder, Mary, qui est accourue, s'évanouit. Trois diamants manquent sur le diadème. Holder décide de contacter Holmes afin de retrouver les pierres précieuses.

Quel roi ! Le plus long règne, la plus longue vie, le plus beau palais, des guerres sans fin, des amours multiples, une splendeur incroyable, de la gloire à n'en plus finir, une cour royale fastueuse, mécène des arts et de la culture et un emblème : le Soleil.

Mrs Warren informe Sherlock Holmes qu'elle a un locataire qui n'est pas sorti de sa chambre depuis dix jours, communiquant uniquement par notes manuscrites et semblant dans l'attente de certaines informations par voie de presse.

Passant quelques semaines de repos en Cornouailles, Sherlock Holmes est néanmoins amené à préciser les circonstances d'un drame particulièrement étrange : ayant quitté la veille au soir sa sœur et ses deux frères à l'issue d'une partie de cartes, Mortimer Tregennis les retrouve le lendemain à la même place autour de la table. Sa sœur est morte et ses frères sont devenus fous.

Le général de Mereville est un homme brillant, riche et estimé de tous. En réalité, il est désespéré : sa fille, la jeune et belle Violette de Mereville, est follement amoureuse du baron Gruner. Ce séducteur à une sinistre réputation de voyou de haut niveau. Sa précédente femme, elle aussi très riche, est morte brutalement dans de mystérieuses circonstances. Sherlock Holmes est engagé pour tenter de sauver cette jeune fille de l'horrible destin qui la menace.